嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在血液腫瘤治療中已取得革命性成功，但傳統(tǒng)的體外制備流程復(fù)雜、成本高昂、生產(chǎn)周期長。為突破這些瓶頸，全球生物技術(shù)公司正競相開發(fā)“體內(nèi)”（in vivo）CAR-T療法，即通過直接將基因遞送載體注射到患者體內(nèi)，在體內(nèi)對T細(xì)胞進(jìn)行原位工程化改造。這有望將CAR-T療法轉(zhuǎn)化為一種更便捷、可及性更高的“現(xiàn)成”治療模式。以下盤點(diǎn)了目前處于全球研發(fā)第一梯隊(duì)的10款體內(nèi)CAR-T臨床在研管線，并探討其背后的技術(shù)路徑與開發(fā)生態(tài)。

第一梯隊(duì)體內(nèi)CAR-T臨床在研管線盤點(diǎn)

1. CAP-001（Capstan Therapeutics）

• 技術(shù)平臺：基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送mRNA，靶向CD19。其核心是將編碼CAR的mRNA和靶向T細(xì)胞的配體共同封裝于LNP中，LNP在體內(nèi)將mRNA選擇性遞送至T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)CAR表達(dá)。

• 開發(fā)階段：臨床前/早期臨床階段，專注于自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的探索。

1. CB-010（Caribou Biosciences）

• 技術(shù)平臺：利用CRISPR-chRDNA基因編輯技術(shù)和腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送。旨在通過一次治療，在體內(nèi)同時(shí)敲除T細(xì)胞的PD-1基因并插入靶向CD19的CAR序列，以增強(qiáng)抗腫瘤活性。

• 開發(fā)階段：已進(jìn)入針對B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的I期臨床試驗(yàn)（ANTLER研究）。

1. 體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目（Ensoma）

• 技術(shù)平臺：基于工程化腺病毒（Engenious? AAV）載體，能夠高效感染造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）及T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)長期、穩(wěn)定的基因修飾。目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“一次治療，終身受益”。

• 開發(fā)階段：臨床前開發(fā)中，與武田（Takeda）合作推進(jìn)。

1. VOR33（Vor Biopharma）

• 技術(shù)平臺：雖然嚴(yán)格意義上不是典型的體內(nèi)CAR-T，但其思路具有啟發(fā)性。通過體外編輯造血干細(xì)胞（敲除CD33），回輸后產(chǎn)生對CD33靶向療法（如抗體藥物偶聯(lián)物）“免疫”的血液系統(tǒng)，從而在治療AML時(shí)保護(hù)健康細(xì)胞。其體內(nèi)策略正在探索中。

• 開發(fā)階段：相關(guān)技術(shù)處于臨床開發(fā)階段。

1. 體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目（Intellia Therapeutics）

• 技術(shù)平臺：憑借其在體內(nèi)CRISPR基因編輯領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Intellia正探索將LNP遞送的CRISPR系統(tǒng)與CAR基因模板結(jié)合，在體內(nèi)對T細(xì)胞基因組進(jìn)行精準(zhǔn)整合。

• 開發(fā)階段：臨床前研究階段。

1. IMC-001（Immatics與Bristol Myers Squibb合作）

• 技術(shù)平臺：基于T細(xì)胞受體（TCR）的體內(nèi)療法，使用病毒載體將腫瘤特異性TCR基因遞送至患者T細(xì)胞。雖然非CAR結(jié)構(gòu)，但代表了體內(nèi)工程化T細(xì)胞療法的另一重要分支。

• 開發(fā)階段：早期臨床開發(fā)中。

1. 體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目（Sana Biotechnology）

• 技術(shù)平臺：開發(fā)低免疫原性的病毒載體（如Fusogenix載體），旨在逃避宿主免疫系統(tǒng)的中和，實(shí)現(xiàn)重復(fù)給藥和高效體內(nèi)基因遞送至T細(xì)胞。

• 開發(fā)階段：臨床前開發(fā)階段。

1. ARTEMIS?平臺衍生項(xiàng)目（Adicet Bio與馴鹿生物合作）

• 技術(shù)平臺：雖然主力是通用型（異體）CAR-T，但其平臺技術(shù)（如特定的CAR結(jié)構(gòu)）和基因工程能力為未來開發(fā)體內(nèi)遞送策略奠定了基礎(chǔ)。

• 開發(fā)階段：同種異體現(xiàn)有管線已進(jìn)入臨床，體內(nèi)方向在研。

1. 體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目（Beam Therapeutics）

• 技術(shù)平臺：利用其堿基編輯（Base Editing）技術(shù)，無需切斷DNA雙鏈即可實(shí)現(xiàn)精確的單堿基修改。正探索通過LNP將堿基編輯器和CAR模板遞送入體內(nèi)，對T細(xì)胞進(jìn)行多重編輯，以創(chuàng)建更安全、高效的體內(nèi)CAR-T。

• 開發(fā)階段：臨床前研究階段。

1. ACD項(xiàng)目（Allogene Therapeutics）

• 技術(shù)平臺：作為通用型CAR-T的領(lǐng)導(dǎo)者，Allogene已布局“現(xiàn)成”體內(nèi)CAR-T（稱為ACD）。其思路可能是利用其先進(jìn)的異體細(xì)胞平臺技術(shù)與體內(nèi)基因遞送相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)終極的“現(xiàn)成藥”模式。

• 開發(fā)階段：早期研發(fā)階段。

核心技術(shù)路徑與生物技術(shù)開發(fā)挑戰(zhàn)

當(dāng)前體內(nèi)CAR-T的開發(fā)主要圍繞三大核心技術(shù)展開競爭：

1. 病毒載體（特別是AAV）：優(yōu)勢是轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高，可實(shí)現(xiàn)長期表達(dá)；挑戰(zhàn)是免疫原性、載體容量限制和潛在的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)。
2. 非病毒載體（主要是LNP-mRNA）：優(yōu)勢是安全性高（瞬時(shí)表達(dá)）、可重復(fù)給藥、生產(chǎn)工藝相對簡單；挑戰(zhàn)是靶向特異性、體內(nèi)遞送效率和對T細(xì)胞的持久性改造能力。
3. 基因編輯工具（CRISPR、堿基編輯等）整合：旨在實(shí)現(xiàn)CAR基因的定點(diǎn)、穩(wěn)定整合，同時(shí)可敲除免疫抑制基因（如PD-1），但技術(shù)復(fù)雜，脫靶效應(yīng)和安全性是關(guān)注重點(diǎn)。

開發(fā)生態(tài)與未來趨勢：
跨界融合：該領(lǐng)域呈現(xiàn)出mRNA技術(shù)、基因編輯、載體工程與免疫學(xué)深度交叉融合的特點(diǎn)。新興生物技術(shù)公司（如Capstan, Caribou）與大型藥企（如BMS, 武田）通過合作加速推進(jìn)。
適應(yīng)癥拓展：早期探索已從血液腫瘤延伸至自身免疫性疾病、纖維化疾病等，潛力巨大。
* 核心挑戰(zhàn)：精準(zhǔn)的體內(nèi)T細(xì)胞靶向、可控的CAR表達(dá)時(shí)長與水平、避免對非靶細(xì)胞的編輯、以及最終的成本與可及性，仍是研發(fā)需要攻克的堡壘。

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體內(nèi)CAR-T療法代表了細(xì)胞治療范式的下一次重大演進(jìn)。盡管目前多數(shù)管線尚處于早期階段，臨床轉(zhuǎn)化的道路上面臨諸多科學(xué)和工藝挑戰(zhàn)，但其一旦成功，將徹底改變細(xì)胞治療的格局，使其真正成為一種可規(guī)模化、可負(fù)擔(dān)的常規(guī)治療選擇。第一梯隊(duì)的競爭已經(jīng)展開，未來幾年關(guān)鍵的臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)將成為行業(yè)發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)。